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Investigadores de la Universidad Nacional de La Plata (UNLP) están avanzando en el estudio de enfermedades del sistema cardiovascular utilizando técnicas moleculares que emplean virus para tratar enfermedades genéticas. Recientemente, estos científicos detectaron una producción excesiva de una proteína particular, llamada IRBIT, en los corazones de personas con miocardiopatía hipertrófica isquémica.
La investigación se lleva a cabo en el Centro de Investigaciones Cardiovasculares de la Facultad de Ciencias Médicas (CIC, UNLP-CONICET La Plata), el cual tiene amplia experiencia en el diseño, producción, control de calidad y uso in vitro e in vivo de vectores virales adeno-asociados. Estos vectores son utilizados en terapias génicas para corregir defectos en el genoma humano.
La miocardiopatía hipertrófica es un engrosamiento del músculo cardíaco que dificulta su funcionamiento. Puede ser congénita o adquirida y se caracteriza por hipertrofia ventricular marcada y disfunción diastólica. Sus síntomas incluyen dificultad respiratoria, dolor torácico, síncope y muerte súbita.
Los virus adeno-asociados (AAV) son un grupo de virus que requieren la coinfección con adenovirus u otros para replicarse. Aunque están extendidos en la población humana, no se asocian con ninguna enfermedad conocida. Debido a su naturaleza inofensiva, son ampliamente utilizados en la terapia génica, pudiendo codificarse para silenciar partes del genoma que expresan proteínas.
Con estas herramientas, los investigadores del CIC lograron asociar el exceso de la proteína IRBIT a la miocardiopatía isquémica. Alejandro Orlowski, uno de los responsables del proyecto, explicó que en un trabajo realizado por Romina Di Mattia, becaria postdoctoral de la Facultad, “hemos descripto que la proteína IRBIT se encuentra sobreexpresada tanto en corazones de pacientes con miocardiopatía isquémica como en un modelo animal de cardiopatía hipertrófica. Este fenotipo patológico puede ser desencadenado cuando se aumenta a través de la ingeniería genética la cantidad de proteína, es decir se sobreexpresa a través de un vector viral adeno-asociado”.
Un paso más para revertir la patología
La reducción de la producción de la proteína mediante su silenciamiento a través de un vector adeno-asociado podría revertir la patología, sugiriendo un posible blanco terapéutico. Este proceso se realiza a través de un ARN de interferencia específico codificado en un vector adeno-asociado.
IRBIT es una proteína multifuncional, identificada por científicos japoneses a principios de los 2000, que desempeña papeles importantes en la regulación del calcio intracelular, el metabolismo y el equilibrio celular. Aunque se presume que puede estar relacionada con algunas patologías, este estudio es el primer aporte significativo sobre el posible rol de la proteína IRBIT en la fisiopatología cardíaca.
La historia de los tratamientos más caros del mundo
En 1965, el laboratorio de William Hammond en la Universidad de Pittsburg describió por primera vez que las partículas contaminantes halladas en los cultivos de adenovirus eran en realidad pequeños virus defectuosos en su replicación. Los denominaron virus adeno-asociados, ya que su amplificación solo era exitosa con la infección simultánea de un adenovirus.
Los adeno-asociados son virus pequeños, de 25 nm, sin envoltura y con un genoma de simple hebra de ADN que codifica para las proteínas de la replicación y de la cápside. Estos virus son excelentes candidatos para ser utilizados como vectores virales en terapia génica in vivo debido a su seguridad, gran resistencia a la degradación, capacidad de expresión estable del transgen y baja inmunogenicidad. También tienen la capacidad de infectar diferentes tipos celulares según el serotipo.
El primer tratamiento aprobado para utilizar AAV como vector para terapia génica fue desarrollado por Glybera en 2012 para tratar la deficiencia en lipoproteína lipasa. Aunque el tratamiento fue discontinuado por su alto costo y la existencia de alternativas más económicas, su aprobación marcó un hito en el desarrollo de terapias génicas. En 2017, se lanzó Luxturna para tratar la distrofia retiniana, y en 2019 Zolgensma para la Atrofia Muscular Espinal (AME), tratamiento que ha sido muy relevante en Argentina debido a su alta mortalidad infantil y su alto costo (2,1 millones de dólares por dosis). Recientemente, el Estado argentino ha comenzado a proveer este tratamiento, con un costo anual de 15 millones de dólares.
En los últimos años, nuevos tratamientos fueron aprobados por la EMA y la FDA, destacándose Hemgenix para la hemofilia B, con un costo de 3,5 millones de dólares por dosis, siendo actualmente la droga más costosa del mundo.
Tecnología de vanguardia
La tendencia mundial indica que pronto aparecerán nuevos tratamientos basados en vectores AAV para la transferencia génica, desplazando a otros vectores virales. Esta revolución en su uso ha llevado a que cada vez más empresas inviertan en esta tecnología, buscando aumentar la producción de estos vectores y satisfacer las necesidades globales, con una demanda en aumento.
En Argentina, no existen servicios en organismos de investigación que puedan producir vectores AAV a una escala suficiente para su comercialización. Tampoco hay proveedores en Latinoamérica, lo que obliga a pagar altos costos a empresas extranjeras y afrontar largos tiempos de entrega. Esta situación provoca una dependencia científica de países líderes en terapia génica, como Estados Unidos, China, la Unión Europea y el Reino Unido.
En este contexto, las investigaciones del Centro de Investigaciones Cardiovasculares y sus amplias capacidades en la producción y uso de vectores virales adeno-asociados posicionan a la UNLP en una línea de vanguardia, con un gran potencial para la industria farmacéutica.
